EVERYTHING
За даними Sciencedaily, науковці знайшли спосіб «вимкнути» складні системи відновлення ДНК, на які покладаються ракові клітини для виживання після лікування. Використання інноваційного підходу дозволяє зробити резистентні пухлини знову чутливими до стандартних методів терапії.
Механізм деградації білків як нова ціль
Ракові клітини часто виживають завдяки здатності швидко ремонтувати генетичні пошкодження, спричинені ліками. Одним із ключових процесів є гомологічна рекомбінація — високоточний механізм відновлення ДНК, що залежить від білків RAD51 та CHK1. Хоча інгібітори PARP успішно застосовуються проти певних типів пухлин, багато клітин з часом адаптуються, відновлюючи свої можливості до ремонту ДНК і стаючи стійкими до лікування.
Команда під керівництвом директора Kyungjae Myung із Center for Genomic Integrity в Institute for Basic Science (IBS) у співпраці з Joo-Yong Lee з Chungnam University розробила метод дестабілізації цього механізму. Замість того, щоб шукати нові генетичні мутації, дослідники зосередилися на системі регуляції білків всередині клітини. Використовуючи систему скринінгу, вони виявили молекулу UNI418, яка суттєво знижує рівень критичних білків відновлення ДНК.
Як UNI418 ініціює руйнування системи ремонту
Експерименти показали, що UNI418 активує шлях утилізації білків через комплекс убиквитин-лігази Cul4A. Ця система позначаляє специфічні білки для знищення, фактично розбираючи ключові компоненти мережі відновлення ДНК. Процес відбувається наступним чином:
- Молекула UNI418 втручається в метаболізм інозитолфосфатів, що призводить до зниження рівня молекули IP6.
- У нормі IP6 контролює активність Cul4A; при його дефіциті механізм деградації стає надзвичайно активним.
- Активований Cul4A у поєднанні з білком-адаптором WDR5 спрямовує білки RAD51 на руйнування.
Як зазначив співавтор дослідження професор Joo-Yong Lee: «Ми виявили механізм, у якому ключові білки відновлення ДНК активно деградують всередині клітини. Це забезпечує новий спосіб регулювання гомологічної рекомбінації поза межами генетичних мутацій».
Відновлення чутливості до препаратів
Результати дослідження свідчать про те, що вимикання системи відновлення ДНК створює умови, схожі на дефіцит ремонту навіть у тих клітин, які раніше успішно адаптувалися. Це має критичне значення для подолання резистентності до інгібіторів PARP, що є однією з найбільших перешкод у сучасній онкології. Нова стратегія дозволяє «відкотити» стан клітини до вразливого стану, роблячи її знову піддатною до медикаментозного впливу.